Sodium Valproate: Dos, Kegunaan & Kesan Sampingan

Apakah kegunaan ubat sodium valproate (epilim)? Artikel ini akan membincangkan kegunaan, dos dan kesan sampingan ubat ini.

Seperti yang sedia maklum otak (atau sistem saraf pusat) adalah antara organ yang sangat berharga pada kita. Kerosakan pada otak jugalah yang mengakibatkan merana serata badan. Berbicara mengenai ubat-ubat berkaitan sistem saraf pusat sebenarnya terlalu sukar untuk dihuraikan dek kepelbagaian penyakit serta hubungkait ubat-ubatan tersebut kepada seluruh tubuh badan secara amnya. Namun begitu, kesempatan ini jugalah membolehkan para doktor dan saintis mengolah keabnormalan penyakit berkaitan sistem otak dan seterusnya memberi peluang kepada rawatan yang berkesan. Salah satu daripadanya adalah sawan. Kali ini kita akan menerangkan serba sedikit mengenai salah satu ubat sawan kerap digunakan iaitu sodium valproate.

[PENGAKUAN dari penulis: Sodium valproate, valproic acid dan divalproex sodium – gabungan sodium valproate dan valproic acid menghasilkan bahan aktif yang sama; iaitu valproate. Walaupun indikasi kegunaannya hampir sama secara relatifnya, ketiga-tiga ubat disediakan mengikut persediaan; sifat farmakokinetik dan farmakodinamiknya; dan juga penggunaan dos yang berlainan bagi setiap persediaan terlibat. Untuk tujuan perbincangan edisi ini, pihak penulis mahu fokuskan untuk bab sodium valproate sahaja. Tetapi di samping itu, penulis ingin menyenaraikan senarai ubat di pasaran yang turut mempunyai ketiga-tiga jenis ubat di atas bagi memudahkan pencarian pembaca. Pembaca yang berminat terhadap ubat-ubat ini sebaik-baiknya boleh bertanya pada para doktor atau farmasis untuk maklumat lebih lanjut. Terima kasih.]

Kegunaan

Sodium valproate kerap dijumpai dalam rawatan penyakit sawan seperti:

• Sawan termenung (absence seizure) biasa dan kompleks. (Juga dipanggil sebagai petit mal seizure kerana kerap dialami kanak-kanak 3-15 tahun)
• Sawan epileptik separa kompleks (complex partial epileptic seizures)

Sodium valproate juga turut digunakan di luar indikasi seperti:

• Serangan sawan mioklonik kanak-kanak (juvenile myoclonic epilepsy)
• Penyakit bipolar Jenis I
• Profilaksis (pencegahan) migrain
• Status epilepticus – Menurut Johns Hopkins, penyakit ini melibatkan serangan sawan berulang kali (lebih dari 1 kali) selama 5 minit atau sawan berlaku lebih lama dari 5 minit. Kebiasaannya kerap dialami pesakit warga tua dan kanak-kanak, dan jarang berlaku dalam kalangan pesakit yang sudah sedia ada sawan tidak mengira jenis (kecuali jika pengurusan penyakit sawan pesakit teruk).
• Spasma infantil (serangan sawan serius yang berlaku dalam kalangan bayi awal 4 – 8 bulan, dan secara asasnya boleh berlaku akibat kecederaan otak bayi, serta permasalahan dari segi metabolik [kawalan garam, gula dalam darah sebagai contoh] dan genetik bayi).

Cara Pengambilan Ubat

Kebiasaannya sodium valproate hanya dapat dipreskrib oleh doktor perubatan setelah meneliti segala perkara berkaitan keadaan semasa pesakit. Pembelian ubat ini amat memerlukan preskripsi doktor. Cara pengambilan ubat biasanya adalah seperti berikut:

• Ambil dengan makanan atau selepas makan untuk mengelakkan ketidakselesaan perut.
• Ditelan sepenuhnya dengan air kosong dan minuman lain semasa makan. Ubat tidak boleh dihancurkan dan dikunyah, tetapi boleh dipotong.
• Jika terlupa, ambil segera dos yang tertinggal sementara masih teringat. Jika masa pengambilan dos seterusnya sudah pun dekat, ambil dos baru sahaja dan abaikan dos yang lupa diambil tersebut. Jangan gandakan dos.

Penyimpanan

Ubat tablet perlu disimpan di bawah 30°C (suhu bilik lebih diutamakan). Jangan pisahkan ubat biji daripada blister untuk mengelakkan ubat tersebut terdedah pada udara dan kelembapan. Ubat sirap apabila dibuka perlu diletakkan dalam suhu bawah 25°C. Jauhkan daripada cahaya terang, kelembapan dan kanak-kanak. Jangan gunakan melepasi tarikh luput.

Ubat vial steril untuk penggunaan suntikan biasanya jika belum dibuka perlu diletakkan dalam peti sejuk dengan suhu 2 – 8°C. Selepas dibuka dan direkonstitutasi ubat tersebut perlu digunakan dalam tempoh 24 jam. Apa-apa vial yang telah dibuka melebihi 24 jam mesti dibuang.

Dos

Dos ubat mengikut pesakit adalah:

1. Sawan epileptik separa kompleks
   • Monoterapi (ubat sodium valproate sahaja): dos awal 10 -15 mg/kg/hari, kemudiannya dinaikkan 5 – 10 mg/kg/hari dalam tempoh seminggu rawatan sehingga mencapai tahap rawatan berkesan. Maksimum 60 mg/kg sehari atau rendah dari itu, dengan julat terapeutik 50 – 100 mcg/L.
2. Sawan termenung (absence seizure) biasa dan kompleks, dewasa dan kanak-kanak 10 tahun ke atas: dos awal 10 -15 mg/kg/hari, kemudiannya dinaikkan 5 – 10 mg/kg/hari dalam tempoh seminggu rawatan sehingga mencapai tahap rawatan berkesan. Maksimum 60 mg/kg sehari atau rendah dari itu, dengan julat terapeutik 50 – 100 mcg/L.
3. Segala jenis epilepsi (BNF)
   • Kanak-kanak 1 tahun – 11 tahun: Dos awal 10 – 15 mg/kg/hari dibahagi selang 12 – 24 jam (1 atau 2 kali sehari) (maksimum per dos 600 mg). Dos pengurusan (maintenance dose) 25 – 30 mg/kg dalam bahagi 2 dos (selang 12 jam). Dos boleh diberikan hinggan 60 mg/kg jika pesakit mempunyai spasma infantil. Perlu dipantau parameter biokimia serta profil darah terbabit jika pengambilan lebih 40 mg/kg/hari.
   • Kanak-kanak 12-17 tahun serta dewasa: Dos permulaan 600 mg/hari dibahagikan dos kepada pengambilan selang 12 – 24 jam, kemudian naikkan selang 3 hari mengikut julat 150-300 mg. Dos pengurusan 1-2 g dibahagi kepada 2 dos selang 12 jam dengan maksimum 2.5 g/hari. Julat terapeutik 50 – 100 mcg/L.
4. Profilaksi migrain
   • Dos permulaan 200 mg 2 kali sehari (selang 12 jam), naikkan jika perlu ke 1.2 – 1.5 g/hari (BNF) atau 800 mg/hari sekurang-kurangnya untuk memastikan julat terapeutik plasma melebihi 50 mg/L (indikasi luar label)
5. Penyakit bipolar Jenis I
   • Loading dose (dos permulaan yang diberikan dalam jumlah yang banyak untuk mencapai julat kepekatan ubat dalam darah melebihi 3 – 5 kali separuh hayat) 20 mg/kg secara IV atau oral x 1 dos pada hari pertama, kemudian kurangkan 10 – 15 mg/kg/day oral, dibahagikan dos.  

*Dos-dos yang diberikan di atas adalah antara dos yang digunakan melibatkan sodium valproate sahaja. Ini hanya sebahagian daripada dos yang dipaparkan melibatkan ubat ini. Untuk pertanyaan dan pengetahuan lebih lanjut boleh bertanya terus pada doktor dan farmasi berkenaan hal ini.

Berkenaan pantauan TDM (therapeutic drug monitoring) pula, pengambilan sampel darah pada pesakit perlu diambil pada pesakit yang mengambil sodium valproate dalam dos sama dan mencapai kestabilan kepekatan dalam darah selama 2 – 4 hari dari tempoh rawatan (steady-state concentration).

Pengambilan sampel darah bagi pesakit yang mengambil dos pengurusan ubat oral ataupun intravena perlu diambil paling kurang 30 minit sebelum dos seterusnya ATAU sebelum mengambil dos ubat seterusnya.

Julat penting TDM untuk pesakit berikut:

• Pesakit sawan termenung, separuh dan menyeluruh: 50-100 mcg/L
• Pesakit depresi, mania dengan penyakit bipolar, kebimbangan, psikosis, kesan-kesan penolakan akibat penyalahgunaan dadah dan jenis penyakit mental lain: 50-125 mcg/L.

Brand ubat yang ada dalam pasaran

Fasiliti kesihatan kerajaan biasanya ada menyimpan ubat tablet sodium valproate 200 mg, serta campuran sodium valproate dan valproate acid (ubat campuran ini adalah tablet jenis pelepasan lanjutan atau extended release) 500 mg, ubat dalam bentuk sirap berkekuatan 200 mg dalam setiap 5 ml ubat dan ubat suntikan berkekuatan 400 mg/vial.

Dalam carian NPRA jenama yang dikumpulkan ialah:

• Tablet sodium valproate 200 mg: Epilim (Sanofi-Aventis) [jenis salutan enterik], Unival (Medidata) [sama seperti Epilim], Encorate (Pahang Pharmacy)
• Tablet pelepasan lanjutan: Epilim Chrono (Sanofi-Aventis) 500 mg [Sodium valproate 333mg, valproate acid 145 mg], Valparin XR (Torrent) [Sodium valproate 500mg], Valparin XR (Torrent) [sodium valproate/valproate acid 300 mg]
• Vial suntikan 400 mg: Epilim Intravenous (Sanofi-Aventis)
• Sirap sodium valproate 200 mg/5 ml: Epilim (Sanofi-Aventis), Unival (Medidiata), hovid-Valproate (Hovid)

Cara Ubat Berfungsi

Valproate adalah bentuk aktif drug dalam plasma badan daripada ubat sodium valproate, valproic acid, dan divalproex sodium. Ubat ini terdiri dari satu rantaian asid karbosilik ringkas yang mampu melancarkan efek ke dalam otak melalui sifat lipofilik (sukakan lemak) yang mampu melepasi halangan darah-otak (blood-brain barrier). Mekanisme ubat ini masih dikaji para penyelidik. Tetapi antara cadangan mekanisme ubat ini adalah:

• Menaikkan kepekatan perantara neurokimia gamma-aminobutyric acid (GABA) yang berfungsi mengurangkan intensiti sawan dan epilepsi melalui bahan aktifnya dan juga metabolit aktifnya yang masih lagi berada dalam otak.
• Mempunyai kesan menaikkan aktiviti enzim glutamic acid decarboxylase (GAD) yang berfungsi menukarkan glutamate ke GABA.
• Mungkin ada menebat saluran ion kalsium dan sodium dalam otak.

Disebabkan peranan inilah, valproate berperanan sebagai antara pilihan utama ubat sawan dan epilepsi serta penyakit mental seperti skizofrenia dan mania akibat penyakit bipolar.

Kesan sampingan

Kesan sampingan yang biasa dilihat:

• Pening kepala
• Loya dan muntah
• Cirit-birit
• Badan kurus (anoreksia)
• Bertambah berat badan (akibat selera makan meningkat)
• Bola mata bergerak-gerak walaupun keadaan rehat (nystagmus)
• Pergerakan otot secara tidak terkawal
• Penglihatan berganda (double visual)
• Terasa mengantuk
• Kepenatan
• Suhu badan normal menurun
• Bengkak gusi, sakit pada mulut
• Gangguan kuku
• Kehilangan pendengaran
• Pankreatitis
• Masalah pertumbuhan rambut (sama ada perubahan tekstur dsb)
• Tahap beberapa hormon (androgen) meningkat mengakibatkan kitaran haid tak teratur, pertumbuhan rambut terlalu banyak (perempuan) dan pertumbuhan payudara (lelaki)
• Bengkak pada kaki (edema)
• Masalah buah pinggang
• Masalah hati (menaikkan insiden kegagalan hati serta penyakit hati)- melalui kenaikan parameter enzim hati
• Perubahan sikap – agresif, sangagt berwaspada, hiperaktif, tingkah laku yang tidak sesuai dan berlainan daripada selalu, gangguan pembelajaran dan pekerjaan dsb
• Rasa kekeliruan dan secara tidak sengaja hilang kesedaran (pengsan)
• Kenaikkan ammonia dalam darah – rasa letih, keseimbangan dan koordinasi badan merosot – boleh menyebabkan pengurangan karnitin
• Ruam, kegatalan, jerawat serta bengkak merah dan kesan-kesan alergik yang lain, boleh jadi lebih parah kepada reaksi hipersensitif (sindorm Steven-Johnson, nekrolisis toksik epidermal – doktor lebih menyarankan pesakit berhenti)
• Mungkin mengganggu nilai fungsi tiroid dan menghasilkan positif salah ujian ketone dalam air kencing

Kesan serius pernah dilaporkan

• Kesan hipersensitif lepas mengambil valproic acid dan ubat terbitan berkaitan valproic acid (seperti di atas)
• Penurunan sel darah merah dan putih serta platelet darah (trombositopenia – biasa disebabkan dos valproate itu sendiri, anemia dsb)
• Masalah pembekuan darah (pendarahan berlaku lama dari sepatutnya, lebam bahagian badan tertentu, dan kekadang berlaku tanpa sebab)
• Kenaikan insiden kerapuhan tulang (osteoporosis)
• Perubahan mental mendadak dalam pesakit, hilang upaya mengingat, kurang tumpuan dan koma serta komplikasi mental lain
• Pengeluaran kelenjar tiroid kurang dan tak aktif (hipotiroidisme) yang mengakibatkan pesakit penat dan bertambah berat badan
• Kesukaran bernafas dan kesakitan disebabkan radang paru-paru (pleural effusion)

Disebabkan itulah ubat ini tidak boleh digunakan untuk pesakit ini:

• Pesakit < 1 tahun (tidak cukup bukti; kes hepatotoksisiti lebih ketara berlaku dengan risiko amat besar)
• Pesakit bawah 2 tahun yang ada masalah penyakit mitokondria – amat berkait rapat dengan penyakit hati
• Perempuan mengandung (Kategori D dan X – jika digunakan untuk pencegahan migrain) – pertumbuhan tidak lengkap serta kecacatan janin dan bayi (kesan teratogenik)
• Perempuan menyusu- ubat boleh muncul dalam susu ibu, boleh mengakibatkan masalah berkaitan darah
• Pesakit porphyria akut (berkaitan sel darah merah)
• Pesakit ada sejarah atau mengalami penyakit mitokondria (pesakit sangat berpotensi mendapat penyakit hati dan kegagalan hati)
• Pesakit ada sejarah keluarga penyakit hati dan kegagalan hati

Peringatan (precaution)

Penggunaan ubat masih dibolehkan pada golongan ini tetapi dengan kawalan dan pantauan doktor:

• Pesakit tua
• Kanak-kanak (pastikan parameter hati dan darah dan prestasi otak dalam keadaan terbaik)
• Pesakit buah pinggang
• Pesakit masaalah imunisasi lemah (virus HIV, cytomegalovirus dsb, lupus – SLE)
• Pesakit kanak-kanak bawah 2 tahun mengalami penyakit mitokondria dan juga dalam rawatan ubat sawan disebabkan epilepsi serius beserta masalah mental
• Kanak-kanak lebih 2 tahun yang mempunyai masalah polimorfisme POLG yang berkait rapat dengan penyakit mitokondria – setelah rawatan ubat antisawan lain tidak berkesan.

Interaksi antara ubat

Ambil peringatan untuk bertanyakan para doktor jika sekiranya mengambil ubat ini bersama-sama ubat lain. Ini adalah antara contoh interaksi ubat bersama ubat-ubat pilihan:

• Valproic acid boleh menaikkan kepekatan ubat ini dan menaikkan kesan toksisiti ubat seperti: antidepresan trisiklik (amitryptyline, imipramine dsb), ubat sawan (carbamazepine, lamotrigine, ethosuximide, phenytoin, barbiturat (phenobarbitone dsb), benzodiazepine – bukan sekadar ubat sawan tetapi juga digunakan dalam rawatan sistem saraf pusat lain termasuklah masalah mental, seperti lorazepam, diazepam, clonazepam dsb)), ubat HIV (zidovudine), ubat antipsikotik atipikal (risperidone, olanzapine, quetiapine dsb)
• Kepekatan valproic acid berkurang, menaikkan pengeluaran valproic acid dari badan: ubat sawan yang lain, primidone (ubat prekursor kepada phenobarbitone untuk sawan dan masalah mental lain), ubat antibiotik (rifampicin, rifampin – ubat TB; carbapenem untuk rawatan antibakteria – meropenem, imipenem), ubat estrogen untuk perancang kehamilan, ubat antikanser (cisplatin dsb)
• Kepekatan valproic acid naik, menaikkan kesan terapeutik dan toksisiti valproate- ubat gastrik (cimetidine), ubat tahann sakit (aspirin), opioid tahan sakit (bupropion), kesan hyperammonemia naik dengan topiramate (ubat sawan)
• Menaikkan kesan pendarahan – ubat warfarin, heparin (cair darah)
• Menaikkan kesan masalah karnitin dengan amdinocillin pivoxil dan pivmecilinam (ubat antibiotik)
• Menaikkan kesan sawan dengan ubat malaria (mefloquine, chloroquine, hydroxychloroquine)
• Alkohol – menaikkan kesan depresi sistem saraf pusat

Kesan terlebih dos

Simptom biasa berlaku adalah: kemerosotan fungsi sistem saraf pusat (otak), koma, hilang kesedaran, mengantuk, fungsi jantung tertutup (heart block), kesukaran pernafasan, kematian fungsi organ, dan kematian.

Rawatan utama:

• Arang ubatan (menyerap semua valproic acid jika datang > 1 jam selepas pengambilan lebih 100 mg/kg) ATAU prosedur gastric lavage dan emesis
• Hemodialisis (sebab valproic acid kebanyakannya bergabung dengan protein)
• Rawatan hampir bersifat suportif berpandukan simptom yang ada pada keadaan semasa.
• Naloxone – boleh mengurnagkan kesan depresi sistem saraf pusat tapi boleh bagi kesan pada aktiviti antiepileptik valproate.

Rujukan

1. Buku Biru Formulari Farmaseutikal Kebangsaan, Program Perkhidmatan Farmasi, Kementerian Kesihatan Malaysia
2. BNF 78
3. Micromedex
4. MIMS Gateway
5. Medscape
6. Quest 3+ Sistem Pendaftaran Produk & Pelesenan: Product Search
7. Status epilepticus. Dalam: Johns Hopkins Medicine
8. Spasma infantil (Infantile spasms) – Punca, simptom dan rawatan. Dalam: CeriaSihat
9. Risalah maklumat ubat utnuk pengguna (RiMUP): Epilim Chrono 500mg/Epilim 200 Enteric Coated Tavlet
10. Draft package insert for Epilim intravenous 400mg/vial
11. Epilim® syrup (sodium valproate 200mg/5 ml) [Internet].
12. Valparin XR 500 tablet (sodium valproate 500 mg) [